著名被试H.M.留给神经科学的宝贵遗产

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H.M.(Henry Gustav Molaison)

H.M.可能是神经科学史上最著名的患者之一。为了治疗癫痫他接受了神经外科手术,结果却导致了严重的记忆障碍。在2008年12月逝世之前,他作为“职业被试”度过了50多个年头。对H.M.的研究确定了关于记忆组织方式的基本原理。

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H.M.与神经科学的相遇

1952年,正在麦吉尔大学进行博士研究的Brenda Milner遇到了2例患者(P.B.和F.C.),他们在切除左颞叶内侧以治疗癫痫之后出现严重失忆。这个不幸结果完全出乎意料,于是有人推测,两位患者的右颞叶内侧存有未被发现的萎缩性病变,所以,他们的左颞叶内侧被切除便导致了两侧颞叶都处于损伤状态,从而引发了严重失忆。而这一推测,几年之后在P.B.的尸检中得到了证实。

1955年,在美国神经学协会会议上的报告之后, 这两个病例的责任医生Wilder Penfield接到了康涅狄格州神经外科医生William Scoville的电话。Scoville告诉Penfield,他的一位患者(H.M.)也有类似的记忆障碍,为了治疗癫痫发作,Scoville切除了H.M.左右两边的内侧颞叶……这次交谈给Brenda Milner带来了去哈特福德研究H.M.的机会。

H.M.在7岁时被自行车撞倒【也有一些报告称发生自行车事故时的年龄为9岁;详情见Corkin, 1984。】,10岁时开始出现轻微癫痫,16岁后出现严重癫痫。成年之后,他从事了一段时间的流水线工作。1953年,在他27岁时,严重癫痫导致他难以正常工作与生活,即使服用高剂量的药物也没有太大作用,于是接受了双侧颞叶内侧的切除手术。

当Milner第一次见到H.M.时,他的癫痫已经得到控制,而且没有任何一般智力的丧失或知觉障碍,但记忆障碍却比P.B.和F.C.更为严重:H.M.遗忘日常事件的速度几乎和事件发生的速度一样快。他会低估自己的年龄,总是很快忘记刚刚被介绍的人的名字……他曾如此描述自己的状态:“总像大梦初醒……每一天都和其他日子毫无关联……”

几年之后,Milner首次发表了对于H.M.的研究结果,这篇文章成为神经科学领域被引用次数最多的论文之一(近2500次引用),而且至今仍被高频引用。Milner和她的学生Corkin等人,对H.M.展开了持续50年的研究,直到他于2008年(82岁)去世。可以说,Milner等人对H.M.的早期研究成果,开创了记忆研究的新时代。在这之前,受Karl Lashley的影响,记忆功能被认为广泛分布在大脑皮层,并与其它认知功能互相整合;而在这之后,Milner发现,记忆与其它认知功能互相分离,是一种独特的脑功能,颞叶内侧对记忆至关重要,也就是说,脑的感觉、思维等“认知功能”与记录“认知痕迹”的“记忆功能”是彼此分离的。

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内侧颞叶记忆系统

关于H.M.的早期论文,有时被错误地作为“海马撑起记忆”的重要证据,但H.M.的记忆障碍并非仅源于一个部位的病变。据外科医生描述,H.M.的切除区域包括海马体、杏仁核和邻近的海马旁回。正如Milner后来所说:“尽管在Scoville和Penfield的论文标题中使用了“海马”一词,但我从未声称记忆丧失完全是由海马病变引起的”(Milner,1998)。

事实上,论文原稿的结尾已明确地表达了这个观点:“可以得出结论,海马体的前部和海马回,分别或共同参与了当前经验的保留。目前尚不清楚杏仁核在这一机制中起到什么作用,因为海马复合体并没有被单独切除,而总是与钩状回、杏仁核一起切除。”

最初,H.M.的研究结果遇到了一些阻力,主要是因为多年以来,研究者很难在动物实验中验证这些成果。Scoville很早便开始了建立动物模型的努力,他在猴子身上做了与H.M.一样的切除手术,但这些失去双侧颞叶的猴子,以及其他内侧颞叶病变的猴子,似乎都能习得H.M.所无法习得的任务。

直到很久以后人们才发现,人类和猴子以不同方式学习相同任务。例如,猴子可在数百次试验中逐渐习得视觉辨别任务,它涉及现在所说的习惯性学习。对猴子而言,这种学习依赖于“基底节”而不是“内侧颞叶”。最终,研究者为猴子开发了对内侧颞叶损伤非常敏感的任务,至此人类记忆损伤的动物模型方才成型(Mishkin,1978)。

其后十年,随着动物模型研究工作的积累,以及神经解剖学的不断推进,研究者最终确定了“内侧颞叶记忆系统”的解剖结构(Squire& Zola-Morgan,1991):海马和构成海马旁回的大部分结构(由相邻的嗅周、内嗅、海马旁皮质构成)。这个信息可以让我们更好地理解损伤区域与记忆障碍的关系。

几年之后,磁共振成像技术(MRI)让我们有机会获得对H.M.病变的清晰描述:

H.M.的病变不如外科医生最初描述的那么广泛,从颞极向尾侧延伸略多于5 cm,并非原先认为的8 cm。因此,海马旁回后部在很大程度上得以幸免(特别是海马旁皮质或猴脑中称为TH TF区的区域)。

H.M.严重的记忆障碍源于包括海马旁回前部在内的双侧颞叶的损伤,但并不限于海马。自然,如果损伤仅限于海马体,虽然会引发记忆障碍,但绝不会像H.M.那么严重。

现在,我们可以理解那些比H.M.更为严重的记忆障碍:当内侧颞叶的损伤包括H.M.损伤区域,并且延伸到足够远的后方,涉及海马旁皮质时,会有更严重的障碍(患者E.P.和G.P;Kirwan等人,2008年)。

H.M.不仅激发了“人类记忆障碍动物模型”的发展,也促进了人们对“内侧颞叶记忆系统”的探索。通过对H.M.的研究,我们对 “内侧颞叶功能”和“记忆组织方式”有了基本的了解。

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瞬时记忆和长时记忆

H.M.以及其他内侧颞叶病变严重的患者,依旧拥有完整的智力和知觉功能。此外,H.M.具有持续注意的非凡能力,包括接收信息并保留一段时间的记忆的能力。因此,他可以与人进行交谈,能够重复一个6~7位数的字符串。事实上,只要不断复述便可维持信息以供随时提取。例如,H.M.通过持续的复述和运用精细的记忆策略,可以保留三位数字长达15分钟。然而,当他的注意力一旦转到一个新话题,他便会忘记整个事件。相反,当记忆材料不容易复述时(比如面孔或设计之类的非言语刺激),不到一分钟,他便会忘记信息。

这些发现说明“瞬时记忆”和“长时记忆”之间存在根本区别(即William James所说的“初级记忆”和“次级记忆”):

初级记忆(瞬时记忆)——“……对我们来说,它属于当前时空的延续,而不是真正的过去”(James, 1890, p. 647)。

次级记忆(长时记忆)——“被回忆起来的事件,曾完全从意识中消失,现在又重新复活。打个比喻,我们可以说它是被从水库里捞上来,在这个水库里,它曾和无数其他物体一起被掩埋而消失在视野之外……” (James,1890,p. 648)。

值得注意的是, 对于H.M.这样的患者,时间并不是信息保持时间的关键因素,关键因素是“瞬时记忆”和“注意”的能力,即可以记住的材料的数量和复述的情况。对H.M.进行的研究证明,“瞬时记忆”和“长时记忆”的心理差异是大脑记忆组织方式的突出特征。

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多重记忆系统

显而易见,H.M.有严重的整体性记忆损伤,但Milner(Milner,1962)在测试 H.M.获得视觉运动技能的能力时,揭开了一个令人震惊的记忆秘密……

研究者准备一张画有双轮廓五角星的纸,并在纸前面立一面镜子,然后要求H.M.盯着五角星的镜中影像和自己的手,在纸上用笔描五角星的轮廓,整个过程不准偷看纸面实物。

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在10次试验之后,H.M.获得了这项镜像绘画技能,并在3天内表现出出色的保持能力。然而在测试结束时,他便忘记了这项学习任务。这一现象首次表明大脑中存在多种记忆,而且某些运动技能之类的记忆储存于“内侧颞叶”之外的其它脑区。

有一段时间,人们认为运动技能仅是一个特殊的情况,像H.M之类的患者,其他所有的记忆都已受损。后来,人们才逐渐认识到,运动技能只是技能领域的一个子集,所有的这些技能记忆都没有被失忆症所摧毁。

在镜像练习中,H.M展现了其运动技能的学习能力,让我们看到了两种截然不同的记忆类型:“陈述性记忆”和“程序性记忆”(Cohen& Squire, 1980)。

陈述性记忆:指对有关事实和事件的记忆。

程序性记忆:涉及基于技能的知识,需要不断练习而逐渐获得,但一般难以用语言表达所学内容。

之后,失忆症患者的其他学习能力被陆续报道,这让研究者开始转向容纳多重(即两个以上)记忆系统的理论框架。

于是研究者开始使用术语“陈述性”和“非陈述性”。“陈述性记忆”,涉及H.M.等病人受损的记忆类型,依赖于内侧颞叶;“非陈述性记忆”,是一个涵盖性术语,指 “陈述性记忆”之外的记忆系统,包括支持技能学习、习惯学习、简单条件反射、情绪学习以及启动和知觉学习。对这些记忆类型具有重要作用的结构包括基底神经节、小脑、杏仁核和新皮质。

记忆理论的发展源于早期在H.M.身上的发现,即他所保留的运动技能学习能力。这一发现揭示了记忆不是单一的心智能力,并最终推测出哺乳动物大脑的多重记忆系统。

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远期记忆

对内侧颞叶功能与记忆组织的关键洞察,源于分析H.M.对手术前所获取的信息的记忆。在一项正式测试中,研究者要求H.M.辨认1920~1970年间的名人面孔(Marslen-Wilson and Teuber, 1975)。结果发现,1953年接受手术的H.M. 难以识别1950年代和1960年代的名人,但可以识别1950年之前的名人(其表现与相同年龄的对照组一样好)。

这个重要的发现表明,内侧颞叶不是先前获取的知识的最终储存部位。而关于H.M.早期和后来的一些描述,也支持了这个观点:

在早期,H.M.手术前3年的部分记忆丧失(逆行性遗忘),而更为久远的远期记忆“似乎正常”(Scoville&Milner, 1957, p. 17)。10年后,研究者指出,H.M.早年的远期记忆似乎没有变化,他依旧可以记起校园生活以及二十岁前后所从事的工作(Milner et al.,1968, p. 216)。

之后,具有时空要素的“自传体记忆”引起了人们的浓厚兴趣,并发展出了测量这种记忆的方法。最早的研究尝试发现,H.M 16岁之前的“自传体记忆”保存良好(Corkin, 1984)。不过, 随着H.M年龄的增长,情况似乎进一步发生了变化。经过近20年的研究积累发现,H.M.(已步入76岁高龄)保有童年的记忆,但他的记忆更多是对事实的记忆,而不是对具体情景的记忆 【译注:自传体记忆拥有时空等体验细节,而H.M.的童年记忆缺乏时空细节,只是一些概括性的事实陈述。比如,他记得高中时谈过恋爱(事实记忆),但是不能回忆起当时与女孩相处的具体情境与细节(自传体记忆)。】 甚至有人指出,H.M无法叙述特定时间和地点发生的具体事件。

几年之后,当采用更为敏锐的新方法评估H.M 远期的“自传体记忆”时,研究者基本上得出了同样的结论(Steinvorth et al., 2005)。这些后来的发现引出了一个观点:无论事实记忆的情况如何,拥有时空要素的“自传体记忆”,其长期储存依旧依赖于内侧颞叶。不过,我们有理由对这个推测持保留意见。

2002~2003年,研究者获得了H.M.大脑MRI扫描的新数据(Salat et al., 2006)。这些数据表明,相比1992~1993年的首次扫描 (Corkin et al., 1997),H.M.的大脑已发生了诸多变化,包括皮质变薄、皮质下萎缩、大量异常白质和皮质下梗死。这十年间的大脑变化让同时期收集的神经心理学数据的解释变得更复杂——无论如何,评估记忆状态的最佳时间,是在记忆障碍发生的不久之后。有可能手术之后的最初几年里,H.M早年的记忆是完整的,只是,随着时间的推移,这些记忆出现了衰退,因为他无法通过复述和再学习来强化它们。

 

而这种推测,即H.M.的远期记忆完好无损也得到了其它病例的支持:

首先,在前面Penfield所描述的两位病人中,P.B .的手术导致他丧失了手术前数月的记忆,但几个月之前的记忆保持完整;F.C .的手术导致他丧失了手术前4年的记忆,但4年之前的记忆保持完整(Penfield and Milner, 1958)。

其次,E.P.和G.P.(同样患有严重的记忆障碍)等病人在接受与H.M同样的“自传体记忆”评估时,表现出近期的“自传体记忆”受损,而远期的“自传体记忆”完好。

内侧颞叶较大的病变有时可能会导致病变前数十年的记忆的丧失。不过,一般而言,早期记忆往往能够保持完整,除非病变延伸到外侧颞叶或额叶。这些发现意味着,H.M.的受损脑区对于学习后的记忆维持和长时记忆的形成都起到至关重要的作用,而此间,新皮质在默默地发生变化,出现了新的神经连接、新的记忆表征,最终,记忆扎根于新皮层而独立于内侧颞叶……

正是无法建立新记忆却能获取旧记忆的H.M.,使得人们投身对“远期记忆”以及“逆行性遗忘”的本质和意义的探讨……

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结语

H.M.可能是神经科学史上被研究的最多的个体。研究者对这个病例的兴趣可以归因于许多因素,包括记忆损伤的异常纯度和严重程度、稳定性、良好的解剖学基础以及H.M.的配合意愿。他是一个安静、礼貌的人,有幽默感,对自己的处境有洞察力。谈到他的神经外科医生,他曾说,“他从我身上了解到的东西能帮助到其他人,对此我很高兴。” (Corkin, 2002, p. 159)

最早研究H.M.的年轻科学家Brenda Milner也是保证H.M.案例在神经科学历史上最终地位的一个重要方面。Brenda Milner是一个出色的实验者,具有很强的概念导向,这使她能够从数据中汲取关于记忆组织的深刻见解。因为H.M.是第一个被研究得很透彻的失忆症患者,所以他可以成为与其他记忆障碍患者比较的标准。研究 H.M.所奠定的关于记忆组织方式的关键原则将继续引导着神经科学的发展。

本文编译自:Larry R. Squire.The Legacy of Patient H.M. for Neuroscience. Neuron. 2009 January 15; 61(1): 6–9.

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